2018-06-06 來源：中國醫學影像學雜志

甲狀腺結節 超聲檢查 影像科

作者：王子瑤，沈嚴嚴，南華大學附屬南華醫院超聲科

甲狀腺結節是甲狀腺疾病的常見臨床表現。流行病學研究表明，隨著甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）的患病率逐年升高，全球約5%的女性與1%的男性發現有甲狀腺結節。診斷甲狀腺結節的重要性在于明確甲狀腺癌的診斷。TC患者占甲狀腺結節患者的7%~15%。分化型TC占所有TC的90%以上，包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）。

既往研究顯示，隨著臨床上隱匿性癌癥的發現（通過超聲或病理學檢查所得），自2000年以來TC的患病率較20世紀90年代增加1倍。Aschebrook-Kilfoy等預測，PTC的患病率仍將呈上升趨勢。因此，甲狀腺結節良惡性的鑒別對于患者的預后至關重要。超聲檢查及分子診斷技術對甲狀腺結節的診斷各具有優勢，但仍存在各自的局限性。應用多種檢測方法共同診斷甲狀腺結節可能提高TC的術前診斷率。

1.甲狀腺結節的超聲檢查方法

1.1二維及彩色多普勒超聲檢查

甲狀腺超聲檢查是目前最常用的一線檢查方法之一。美國甲狀腺協會明確指出，所有甲狀腺結節或甲狀腺腫患者均應行超聲檢查。超聲檢查可評估甲狀腺腺體大小和實質分布情況（均質或不均質），了解任何甲狀腺結節的位置、大小、形態、邊緣、縱橫比、內部回聲（實性、囊性或混合性）、有無鈣化及鈣化的類型、內部和周邊血流情況、結節與鄰近組織的關系以及頸部是否存在任何可疑的淋巴結。

甲狀腺惡性結節聲像圖可表現為甲狀腺內實質性低回聲結節或囊性無回聲結節中有實性低回聲成分，結節邊界不整、界限不清，邊緣呈鋸齒狀，縱橫比>１，內部可見微鈣化或內部血流信號豐富，彩色多普勒頻譜呈現高速、高阻型動脈頻譜，阻力指數通常>0.65。

1.2超聲造影

由于混響偽像和分辨力的限制，常規超聲無法顯示小血管。超聲造影通過靜脈注射造影劑可有效反映并觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況，不易產生偽像。超聲造影對甲狀腺結節定性診斷的主要依據是增強模式和強化水平，同時較常規超聲可更準確地顯示出病變的邊界。甲狀腺有豐富的微血管循環。正常甲狀腺實質在靜脈注射造影劑后顯示出快速均勻的增強；而甲狀腺結節患者由于結節內部及周邊的血管分布與正常腺體存在差異，因此其增強模式隨甲狀腺結節性質不同而變化。Zhang等的研究表明，注入造影劑后，正常甲狀腺實質表現為快速均勻的增強。

甲狀腺結節的增強模式包括4種：①甲狀腺實質均勻性增強；②甲狀腺實質不均勻性增強；③甲狀腺實質呈環狀增強；④甲狀腺實質無增強。良性甲狀腺結節多表現為均勻性增強或環狀增強，也可表現為無增強；而惡性甲狀腺結節多表現為不均勻增強，這是由于結節內部血供分布存在差異，但也有少數惡性結節表現為環狀增強或無增強。由于不同性質甲狀腺結節的造影表現存在一定的重疊，并且目前甲狀腺超聲造影的診斷指標仍存在分歧，尚無統一的標準。因此，超聲造影僅能在一定程度上鑒別甲狀腺結節的良惡性。

1.3超聲彈性成像

超聲彈性成像的原理是利用探頭對組織進行外部加壓，從而誘發組織產生形變。通過形變量間接反映組織的硬度，從而鑒別其良惡性。良性結節的主要成分是膠質和濾泡，硬度較低；惡性結節的主要成分是間質及砂礫狀鈣化體，硬度較高。Rago等的小樣本研究表明，超聲彈性成像的陽性預測值和陰性預測值接近100%，靈敏度高達97%，特異度高達100%。然而，Moon等對676例患者共703枚甲狀腺結節的研究結果表明，單純超聲彈性成像在鑒別甲狀腺結節良惡性方面的準確性低于彩色多普勒超聲。

Azizi等對706例患者共912枚甲狀腺結節的研究表明，超聲彈性成像可作為TC的獨立預測因子，且均優于微鈣化、低回聲等其他預測因子。因此，盡管超聲彈性成像作為評估癌癥風險的非侵入性方法略有價值，但其結果高度可變，且依賴于操作者的個人技能。超聲彈性成像僅能鑒別實性結節的良惡性，而對于囊性結節或部分囊性結節無效。此外，為保證測量結果的準確性，結節不能與前后平面中的其他結節重疊，故肥胖、多結節性甲狀腺腫、甲狀腺結節融合以及甲狀腺結節位置靠后或靠下者均不適合。因此，與彩色多普勒超聲相比，超聲彈性成像并不能廣泛應用于所有甲狀腺結節。

1.4超聲引導下細針穿刺細胞學活檢（ultrasound guided fine-needle aspiration biopsy，US-FNAB）

超聲引導下細針穿刺是術前鑒別甲狀腺結節良惡性的“金標準”，其適應證包括：①結節直徑>10mm，且超聲表現為實性低回聲；②結節直徑<10mm，但具有惡性的聲像特征；③結節直徑>5mm，且伴有高風險臨床病史；④任何大小的甲狀腺結節，但超聲提示已有頸部淋巴結轉移征象。US-FNAB診斷甲狀腺良、惡性結節的靈敏度為81.3%~100.0%，特異度為66.7%~97.7%，準確度為90.7%~94.7%。良性細針穿刺結果有助于避免不必要的甲狀腺手術。存在惡性細胞的良性細針穿刺結果是確定手術方案（全甲狀腺切除術、甲狀腺腺葉切除術以及淋巴結的清掃程度）的決定性因素。

FNAB作為診斷TC的預測因子，其整體準確度高，尤其對于孤立性甲狀腺結節患者。在多發結節TC患者中，FNAB的靈敏度最低（30%），特異度最高（100%）；并且FNAB和臨床病理特征可作為TC患者根治手術和再手術決定的獨立預測因素。FNAB陽性的TC患者需進行甲狀腺根治性切除。既往研究表明，FNAB用于評估甲狀腺結節的總體準確性較高，尤其是對于具有單個結節和在超聲檢查中觀察到具有某些惡性特征的患者。然而，FNAB評估多結節性甲狀腺的準確性較低。FNAB對孤立性甲狀腺結節患者的TC預測率約為多發結節患者的3倍。

甲狀腺多發結節患者可能發生FNAB取樣的“陰性”結節與通過組織病理學檢查識別的“陽性”結節不是同一個結節，從而導致甲狀腺多發結節患者的FNAB結果假陰性率明顯高于單發結節患者，進而指導醫師采取保守治療方案而延誤病情。因此，對于術前不能明確診斷的FNAB結果，部分學者認為通過進行分子分析可以彌補FNAB診斷的局限性。

2.TC的分子診斷

分子診斷已經在多學科應用于臨床診斷及治療，其不僅能夠輔助疾病診斷、評估預后，而且是個體化治療和靶向治療的基礎。分子診斷能夠為術前細針穿刺不能明確細胞學分類的甲狀腺結節惡性風險評估提供更多的信息。美國甲狀腺協會指南提出，若同時聯合檢測多個基因突變和重排（如BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8/PPARg等）可進一步提高TC的檢出率及術前診斷率。

2.1BRAF

BRAF突變是TC中最常見的基因突變，主要存在于PTC中。BRAF突變是PTC特異性的基因突變類型，正常甲狀腺組織與良性甲狀腺結節中均不存在這一突變。研究表明，BRAF突變與TC患者淋巴結轉移及腫瘤復發相關。出現淋巴結轉移或腫瘤復發的甲狀腺乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者的BRAF突變率明顯高于未出現淋巴結轉移或復發的PTMC患者。

最近的研究表明，若TC患者檢測出BRAF和TERT啟動子、TP53突變以及其他致癌基因（PIK3CA、AKT1）共存時，更能特異性地提示疾病不良預后。因此，上述癌基因的發現可能提示臨床相關PTC的早期階段。存在BRAF突變的TC患者通常需要進一步行甲狀腺全切除術加上頸部中心淋巴結清掃，并且對患者在術后短期內進行密切隨訪。BRAF陽性對TC外科手術的選擇以及手術范圍的大小具有輔助作用。

2.2RAS

RAS基因的突變率在FTC中為57%，PTC中為21%。在PTC中，RAS突變主要見于濾泡型變異的乳頭狀甲狀腺癌（follicular variant of papillary thyroid carcinoma，FVPTC）。An等的研究表明，RAS突變對術前FVPTC的診斷具有較高的預測價值。Medici等研究顯示，RAS陽性甲狀腺結節患者，尤其是老年患者，經常表現為良性表型。盡管RAS致癌基因突變增加了惡性腫瘤的風險，但上述研究表明大多數RAS陽性的TC具有低風險表型。RAS陽性的TC均無淋巴血管浸潤、甲狀腺外浸潤或局部淋巴結轉移；并且所有的RAS陽性惡性腫瘤均為FVPTC，而在經典的PTC中未檢測到RAS突變。

2.3RET/PTC

RET原癌基因重排常見于PTC。這些重排在PTC的發病機制中起著重要作用。它起源于RET酪氨酸激酶結構域序列與50個異源基因序列的融合，所得的嵌合癌基因稱為RET/PTC。迄今為止，已經報道了13種不同類型RET/PTC重排；RET/PTC1和RET/PTC3占所有重新排列的90%以上。Sapio等研究表明，存在RET/PTC癌基因的良性甲狀腺結節增長速度比無RET/PTC癌基因的結節更快。因此，若在良性結節中檢測到RET重排，表明結節有更易增大的傾向，這可能有助于臨床醫師選擇更合適和及時的治療方案。

Ko等研究表明，進行RET/PTC1重排檢測可以提高術前PTC的診斷率。對于術前細胞學診斷存在BRAF或RAS突變，且仍不能明確分型的甲狀腺結節，其惡性風險較高。既往研究證明，這些結節多數在術后證實為PTC。與術中快速冰凍切片相比，術前對該結節進行RET/PTC1重排檢測，，可進一步提示其惡性風險，從而有助于更早制訂明確的治療方案。

2.4PAX8/PPARg

PAX8/PPARg基因為PAX8-PPARγ的融合蛋白（PAX8-PPARγ fusion protein，PPFP）。PPFP主要存在于FTC中。細胞學標準不足以在甲狀腺活檢標本中區分FTC與良性病變。具有不能確定細胞學分類的甲狀腺結節中PPFP分子的檢測可以提示結節惡性風險高并且需要手術治療。Nikiforov等研究發現，5個不能確定細胞學分類的結節在活檢標本中檢測出PPFPRNA，術后病理學檢查發現5個結節均為惡性。因此，PPFP能作為患者臨床決策的有效指標。

在諸多檢查方法中，高分辨率的超聲成像憑借其無創、實時監測、經濟、操作方便等優勢，成為鑒別甲狀腺結節的首選方法。然而甲狀腺結節病理類型多樣，超聲對部分不典型病變的診斷仍有一定困難，以至誤診或漏診。

多數研究表明，US-FNAB結合分子標志物檢測可提高FNAB對甲狀腺結節診斷的準確度，同時降低了診斷性手術的治療風險。因此，探討及規范甲狀腺結節相關分子標志物，將其運用于臨床，進行甲狀腺惡性腫瘤的臨床診斷，術后風險評估及預后評估意義重大。

3.甲狀腺結節診斷方法的展望

超聲及分子標志物檢查的目的在于精確地對甲狀腺結節進行定性診斷與風險性評估，以提高惡性結節的早期檢出率，從而降低甲狀腺結節的診斷性手術率；并且指導臨床醫師制訂更加合理的手術方式，以提高患者的生存質量。目前，包括超聲造影、超聲彈性成像、US-FNAB以及分子診斷技術在內的各種新型超聲診斷方法不斷應用于臨床，部分新技術尚未形成統一的診斷標準，各種新的檢查技術診斷率也有待提高。因此，若能應用多種檢測方法共同診斷甲狀腺結節，或許能提高TC的術前診斷率。

來源：王子瑤,沈嚴嚴.超聲與分子標志物診斷甲狀腺結節的研究進展[J].中國醫學影像學雜志,2018(02):152-155.